PulmCrit Wee – Яка правильна навантажувальна доза?

Питання: Перампанел — пероральний протисудомний препарат, який час від часу можна застосовувати при рефрактерному епілептичному статусі. Період напіврозпаду становить 105 годин. Різні джерела рекомендують три різні схеми його дозування:

  • (а) Навантаження 18-24 мг, потім 12 мг/день.(33830480)
  • (б) Навантаження 32 мг, потім 12 мг/день.(31565443)
  • (c) 36 мг у день №1, 24 мг у день №2, потім 12 мг/добу згодом.(35605086)

У нас недостатньо клінічних даних, щоб визначити, який режим працює найкраще. На основі якого з цих режимів є найбільш доцільним фармакокінетика?

Почнемо з трьох основних фармакокінетичних рівнянь:

Ми хочемо розв’язати навантажувальну дозу з точки зору відомого нам матеріалу. Першим кроком є ​​зміна рівняння №3, щоб отримати об’єм розподілу (рівняння №4 нижче). Потім це можна підставити в рівняння №1, тим самим усуваючи об’єм розподілу:

Наступним кроком є ​​перебудова рівняння №2, щоб отримати концентрацію (рівняння №6 нижче). Цільова концентрація та рівноважна концентрація мають бути однаковими. Потім цю концентрацію можна підставити в рівняння №5, щоб отримати наше остаточне рівняння для навантажувальної дози (№7 нижче).

Це останнє рівняння є досить корисним, оскільки воно дозволяє нам оцінити навантажувальну дозу будь-якого ліки на основі виключно підтримувальної дози, інтервалу дозування та періоду напіввиведення (інформація, яка є легкодоступною).

У випадку перампанелю, якщо ми використовуємо добову дозу 12 мг, інтервал дозування 24 години та період напіввиведення 105 годин, це дає навантажувальну дозу 75 мг! Це справді велика доза, і, можливо, надто велика, щоб безпечно ввести її відразу (або, можливо, ні, я не впевнений). Але це означає, що серед різних опублікованих схем дозування, схема навантаження 36 мг – 24 мг (на вибір в вище) є найбільш фармакокінетично обґрунтованим підходом.

Ця математика підкреслює, що для швидкого досягнення терапевтичних концентрацій потрібна агресивна навантажувальна доза. Для інтубованого пацієнта з рефрактерним епілептичним статусом ми не маємо двох тижнів чекати, поки рівень препарату досягне терапевтичного рівня!

Щоб перевірити нашу роботу, існує інший, зовсім інший підхід до розрахунку навантажувальної дози. Навантажувальна доза в ідеалі повинна досягати те саме концентрація як ан нескінченний ряд попередніх підтримуючих доз (як було б для пацієнта в стабільному стані). Таким чином, навантажувальну дозу можна розрахувати як нескінченну суму за допомогою наступного рівняння:

Це легко обчислити за допомогою електронної таблиці в Microsoft Excel, і це дає майже ту саму відповідь:

Ці два методи не дають абсолютно однакової відповіді, оскільки Рівняння №2 наближає рівноважна концентрація препарату як фіксований з часом (тоді як насправді він буде дещо коливатися). Як альтернатива, нескінченна сума (рівняння №8) не потребує наближень, що робить її точною відповіддю. У клінічній практиці різниця несуттєва (75 проти 82 мг).

Так ось і все. Однією з моїх головних проблем є невідповідність між навантажувальними дозами та підтримуючими дозами (наприклад, дозування дексаметазону, препарату з біологічним періодом напіввиведення, що вимірюється в днях, як 4 мг внутрішньовенно кожні 6 без навантажувальної дози 😤). Можливо, ці рівняння допоможуть нам трохи наблизитися до математично узгоджених режимів дозування.


Додаток! Фармацевт у Твіттері (@phil_c89) попередив мене про швидший спосіб зробити це за допомогою наведеної нижче формули. Наведена нижче формула базується на використанні індексу накопичення:

У цьому випадку застосування формули дає значення 82 мг, що точно відповідає стратегії нескінченної суми. Це еквівалентно обчисленню нескінченної суми, але набагато простіше:


Більше про фармакокінетику в блозі deranged physiology:

Джош Фаркас
Останні дописи від Джоша Фаркаса (бачити все)

Leave a Comment