Нове дослідження виявило, що пацієнти з інсультом, які отримують тромболізис, не мають підвищеного ризику симптоматичного внутрішньомозкового крововиливу (sICH), якщо вони приймають прямі пероральні антикоагулянти (DOAC).
Дослідження, яке є найбільшим за всю історію щодо безпеки тромболізису у пацієнтів, які приймають DOAC, виявило нижчий рівень sICH серед пацієнтів, які приймають DOAC, ніж серед тих, хто не приймає антикоагулянти.
«Тромболізис є основною терапією при інсульті, але велика популяція пацієнтів, які приймають DOAC, наразі виключена з цього лікування, оскільки використання DOAC є протипоказанням до лікування тромболізисом. Це ґрунтується на презумпції підвищеного ризику sICH, але дані для підтвердження або спростування цієї презумпції не вистачає”, – сказав старший автор поточного дослідження Девід Дж. Зайфге, доктор медичних наук Бернської університетської лікарні, Швейцарія. theheart.org | Medscape Cardiology.
«Наші результати показують, що поточні рекомендації необхідно переглянути, щоб усунути абсолютне протипоказання до тромболізису у пацієнтів, які отримують DOAC. Рекомендації мають бути більш ліберальними щодо використання тромболізису у цих пацієнтів», – додав він.
«Це дослідження є основою для розширення життєво необхідного лікування тромболізису на цю значну популяцію пацієнтів, які приймають DOACs», — сказав Зайффге.
За його оцінками, 1 з кожних 6 пацієнтів з інсультом приймає DOAC і що від 1% до 2% пацієнтів, які приймають DOAC, мають інсульт щороку. «Оскільки мільйони пацієнтів приймають DOAC, це велика кількість людей, які не отримують потенційно рятівного для життя тромболізису».
Зайффґ коментує: «У нашій лікарні ми щодня бачимо принаймні одного пацієнта з інсультом на DOAC. Це дуже частий сценарій. Завдяки цим новим даним ми вважаємо, що багатьом із цих пацієнтів тепер може бути корисний тромболізис без підвищеного ризику кровотечі».
Дослідження було опубліковано в мережі JAMA Неврологія 3 січня.
Хоча тромболізис наразі протипоказаний пацієнтам, які приймають DOAC, деякі клініцисти все ще призначають цим пацієнтам тромболізис. Використовуються різні стратегії відбору, включно з використанням реверсивних агентів DOAC перед тромболізисом або відбір пацієнтів з низькою антикоагулянтною активністю, відзначають автори.
Поточне дослідження включало міжнародну співпрацю. Дослідники порівняли ризик розвитку sICH серед пацієнтів, які нещодавно приймали DOAC і яким проводили тромболізис для лікування гострого ішемічного інсульту, з ризиком серед пацієнтів контрольної групи з інсультом, які пройшли тромболізис, але які не приймали DOAC.
Потенційні сприяючі центри були виявлені шляхом систематичного пошуку літератури на основі опублікованих досліджень щодо використання тромболізису для пацієнтів, які нещодавно приймали DOAC, або проспективних реєстрів інсульту, які можуть включати пацієнтів, які нещодавно приймали DOAC.
Дослідження включало 832 пацієнтів із 64 центрів у всьому світі, які, як було підтверджено, приймали DOAC протягом 48 годин після проведення тромболізису з приводу гострого ішемічного інсульту. Групу порівняння склали 32 375 пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт, яких лікували тромболізисом, але не отримували попередньої антикоагулянтної терапії.
У порівнянні з контрольною групою пацієнти, які нещодавно приймали DOAC, були старшими; захворюваність на гіпертонічну хворобу серед них була вищою; мали вищий ступінь передінсультної інвалідності; вони рідше були курцями; час від появи симптомів до лікування був довшим; вони пережили більш важкий інсульт; і вони частіше мали оклюзію великих судин.
З пацієнтів, які приймали DOAC, 30,3% отримали реверсію DOAC перед тромболізисом. Для 27,0% було виміряно рівні DOAC у плазмі. Решту лікували тромболізисом без жодного з цих методів відбору.
Результати показали, що нескоригований рівень sICH становив 2,5% серед пацієнтів, які приймали DOACs, порівняно з 4,1% серед контрольних пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.
Після коригування тяжкості інсульту та інших базових предикторів SICH у пацієнтів, які нещодавно приймали DOAC і яким проходив тромболізис, була нижча ймовірність розвитку SICH (скориговане співвідношення шансів [OR]0,57; 95% ДІ, 0,36 – 0,92; П = 0,02).
Не було різниці між стратегіями відбору, і результати були послідовними в різних аналізах чутливості.
Вторинний результат будь-якого ICH виник у 18,0% пацієнтів, які приймали DOAC, порівняно з 17,4% серед пацієнтів контрольної групи, які не застосовували антикоагулянтів. Після коригування не було різниці в шансах для будь-якого ICH між групами (скоригований OR, 1,18; 95% ДІ, 0,95 – 1,45; П = 0,14).
Нескоригований рівень функціональної незалежності становив 45% серед пацієнтів, які приймали DOAC, порівняно з 57% серед пацієнтів контрольної групи. Після коригування пацієнти, які нещодавно приймали DOAC і пройшли тромболізис, мали чисельно вищі шанси бути функціонально незалежними, ніж пацієнти контрольної групи, хоча ця різниця не досягала статистичної значущості (скоригований OR, 1,13; 95% ДІ, 0,94-1,36; П = 0,20).
Зв’язок терапії DOAC з нижчими шансами на sICH зберігався, коли до моделі додавали механічну тромбектомію, оклюзію великих судин або супутню антитромбоцитарну терапію.
«Це, безумовно, найбільше дослідження, яке вивчає проблему використання тромболітиків у пацієнтів, які приймають DOAC, і ми не знайшли жодної групи з DOAC, яка мала б надлишковий рівень ICH під час тромболізису», — сказав Зайффге,
Він пояснив, що прийом варфарину свого часу був абсолютним протипоказанням для тромболізису, але після того, як дослідження 2014 року показало, що ризик не підвищується для пацієнтів з міжнародним нормалізованим співвідношенням <117, це було знижено до відносного протипоказання.
«Ми вважаємо, що наше дослідження є порівнянним і має призвести до зміни настанови», — прокоментував Зайффге.
«Відносне протипоказання дає клініцистам простір для прийняття зваженого рішення на індивідуальній основі», – додав він.
Зайффдж сказав, що в його лікарні місцеві рекомендації щодо цього питання вже були змінені на основі цих даних, і використання DOAC тепер вважається відносним протипоказанням.
«Оновлення міжнародних інструкцій може зайняти роки, тому я думаю, що тим часом інші центри також будуть застосовувати більш ліберальний підхід. Завжди є деякі центри, які випереджають інструкції», – додав він.
Незважаючи на те, що нижчий ризик sICH, який спостерігався у пацієнтів, які нещодавно використовували DOAC, на перший погляд здається суперечливим, автори припускають, що це може бути патофізіологічне пояснення.
Вони вказують на те, що інгібування тромбіну, або безпосередньо, або через каскад коагуляції, може захищати від виникнення СІКГ.
«Антикоагулянти можуть дозволити згустку краще реагувати на тромболізис — згусток не такий міцний, тому його легше реканалізувати. Це призводить до менших інсультів і меншого ризику кровотечі. Утворення тромбіну також є основним фактором руйнування гематоенцефалічного бар’єру. DOACs зменшують утворення тромбіну, що зменшує руйнування гематоенцефалічного бар’єру та зменшує кровотечу», – пояснив Зайффґ. “Але це гіпотези”, – додав він.
Дослідження «Значно просуває сферу»
У супровідній редакційній статті Єва А. Містрі, MBBS, Університет Цинциннаті, штат Огайо, каже, що поточне дослідження «суттєво просуває цю галузь» і забезпечує оцінку безпеки внутрішньовенного тромболізису серед пацієнтів, які прийняли DOACs протягом 48 годин після госпіталізації.
Вона перераховує сильні сторони дослідження, як включення великої кількості пацієнтів у кількох географічно різноманітних установах з неоднорідними стандартними практиками тромболізису з нещодавнім використанням DOAC і вузькими довірчими інтервалами щодо спостережуваних показників sICH.
«Крім того, верхня межа цього довірчого інтервалу для групи DOAC становить менше 4%, що є бажаним результатом і забезпечує підтверджувальні дані для клініцистів, які вже практикують тромболізис для пацієнтів, які нещодавно приймали DOAC», — додає Містрі.
Однак вона вказує на кілька обмежень дослідження, які, за її словами, обмежують негайну, широку клінічну застосовність.
Вони включають використання неконкурентної контрольної популяції, яка включала пацієнтів із центрів, які не брали участь у групі DOAC, і включення азійських пацієнтів, які, ймовірно, отримували нижчу дозу тромболітика.
Seiffge відповів, що вони зробили коригування для азіатських пацієнтів, але не для тромболітичної дози. «Особисто я не думаю, що це впливає на результати, оскільки азіатські пацієнти мають нижчу дозу, тому що вони мають вищий ризик кровотечі. Менший ризик кровотечі при застосуванні DOAC спостерігався на всіх континентах».
Містрі також припускає, що сама група DOAC схильна до упередженості відбору від переважного тромболізису пацієнтів, які отримують DOAC і мають нижчий ризик розвитку sICH.
Але Зайффдж стверджував: «Я думаю, що насправді все навпаки. Пацієнти DOAC були старшими, мали більш серйозні супутні захворювання та підвищений ризик кровотечі».
Місті робить висновок: «Незважаючи на обмеження дизайну дослідження та зареєстрованої популяції, ці дані можуть використовуватися клініцистами для прийняття індивідуальних рішень щодо тромболізису серед пацієнтів, які нещодавно використовували DOAC. Важливо, що це дослідження закладає основу для проспективних, потужних досліджень, які остаточно визначити безпеку тромболізису в цій популяції».
Дослідження було підтримано грантом від фонду Bangerter-Rhyner. Seiffge отримав гранти від Bangerter Rhyner Foundation під час проведення дослідження та особисті гонорари від Bayer, Alexion і VarmX поза поданою роботою. Містрі отримує грантове фінансування від Національного інституту неврологічних розладів та інсульту та працює консультантом RAPID AI.
JAMA Нейрол. Опубліковано онлайн 3 січня 2023 р. Повний текст, редакція
Більше від серця.org | Medscape Cardiology, слідкуйте за нами Twitter і Facebook.