Фізетин може служити ефективною терапевтичною стратегією для покращення потрійного негативного результату променевої терапії раку молочної залози.

PMID: J Exp Clin Cancer Res. 22 серпня 2022 р.; 41 (1): 256. Epub 2022, 22 серпня. PMID: 35989353 Назва анотації: Фізетин індукує дволанцюговий розрив ДНК і перешкоджає відновленню радіаційно-індукованого пошкодження для радіосенсибілізації потрійних негативних клітин раку молочної залози. Анотація: ДОвідкова інформація: тричі негативний рак молочної залози (TNBC) асоціюється з агресивністю та поганим прогнозом. Окрім хірургічного втручання, променева терапія є основним методом лікування ТНМЦ. Проте відповідь на променеву терапію обмежена у багатьох пацієнтів, швидше за все, через реакцію на пошкодження ДНК (DDR), яка сигналізує про опосередковану радіорезистентність. Y-box binding protein-1 (YB-1) — це багатофункціональний білок, який регулює характерні ознаки раку серед них, опираючись загибелі клітин, спричиненій радіотерапією. Фізетин — це рослинний флавонол із сімейства флавоноїдів рослинних поліфенолів, який має протипухлинні властивості, частково через інгібування фосфорилювання YB-1, опосередкованого рибосомальною S6-кіназою p90 (RSK). Комбінація фізетину з променевою терапією ще не досліджувалася. МЕТОДИ. Стан активації сигнального шляху RSK у загальному клітинному лізаті та субклітинних фракціях аналізували за допомогою вестерн-блоттингу. Для перевірки виживаності клітин після опромінення було застосовано стандартний клоногенний аналіз. Для вивчення частоти дволанцюгових розривів (DSB) і хромосомних аберацій було проведено аналіз фокусів γH2AX і 3 кольорові флуоресцентні гібридизаційні аналізи in situ. Шляхи репарації, що лежать в основі, націлені фізетином, вивчали в клітинах, що експресують геномно інтегровані репортерні конструкції для шляхів репарації DSB, шляхом кількісного визначення експресії зеленого флуоресцентного білка за допомогою проточної цитометрії. Для вимірювання апоптозу та аутофагії використовували проточну цитометричну кількісну оцінку суб-клітин G1 та експресію білка LC3-II. Кіназний масив і фосфопротеоміка були проведені для вивчення впливу фізетину на передачу сигналів відповіді DDR. РЕЗУЛЬТАТИ: Ми показали, що ефект фізетину на фосфорилювання YB-1 у клітинах TNBC можна порівняти з ефектом фармакологічних інгібіторів RSK. Подібно до іонізуючого випромінювання (ІЧ), фізетин індукує DSB. Крім того, фізетин погіршує репарацію індукованого ІЧ-синдрому DSB через пригнічення класичних негомологічних шляхів відновлення з’єднання кінців і гомологічної рекомбінації, що призводить до хромосомної аберації, як перевірено метафазним аналізом. Вплив фізетину на відновлення DSB частково залежав від експресії YB-1. Фосфопротеомний аналіз показав, що фізетин пригнічує передачу сигналів DDR, що призводить до радіосенсибілізації в клітинах TNBC, як показано в поєднанні з опроміненням одноразовою дозою або фракціонованими дозами. ВИСНОВОК: Фізетин діє як агент, що індукує DSB, і одночасно пригнічує репарацію DSB, індукованого ІЧ. Таким чином, фізетин може служити ефективною терапевтичною стратегією для покращення результатів променевої терапії TNBC.

читати далі

Leave a Comment