Нові революційні ліки від ожиріння

Ця стаття була вперше опублікована 10 грудня на підстеку головного редактора Medscape Еріка Топола «Ground Truths».

У медицині є багато святих граалів, невдача за невдачею, як-от пошук способу запобігти хворобі Альцгеймера або неінвазивного засобу для точного вимірювання артеріального тиску в амбулаторних умовах. Але одним із найбільших і найстрашніших є пошук ліків, які можуть боротися з ожирінням — досягаючи значної втрати ваги без серйозних побічних ефектів. Численні спроби досягти цього зараз заповнюють кладовище невдалих ліків, таких як фен-фен у 1990-х роках, коли єдине невелике дослідження цієї комбінації ліків у 121 людині випустило мільйони рецептів, деякі з яких призвели до серйозних уражень серцевих клапанів, що призвело до відміни препарат у 1995 році. Препарат римонабант, блокатор ендоканабіноїдних рецепторів (подумайте про блокування їжі після марихуани), виглядав обнадійливо в рандомізованих дослідженнях. Однак згодом у дослідженні, яке я проводив, серед майже 19 000 учасників у 42 країнах світу, було виявлено значне надлишок депресії, нейропсихіатричних побічних ефектів і суїцидальних думок, що призвело до кінця життя цього препарату.

У Сполучених Штатах, де з 2014 року не було схваленого FDA препарату проти ожиріння Wegovy (семаглутид), один раз на тиждень ін’єкції було схвалено в червні 2021 року. Той самий препарат у меншій дозі відомий як Ozempic (як і OOO, Ozempic, всюдисущий рекламний ролик, який ви, безсумнівно, чуєте та бачите по телевізору) і вже був схвалений у січні 2020 року для покращення регуляції глюкози при діабеті. Наступним препаратом, який швидко схвалить FDA, є тирзепатид (Mounjaro) після його схвалення для лікування діабету в травні 2022 року. Варто зазначити, що відкриття цих препаратів для схуднення було випадковим: вони розроблялися для покращення регуляції рівня глюкози та несподівано виявилося, що вони досягли значного зниження ваги.

І семаглутид, і тирзепатид пройшли рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження ожиріння з помітним зниженням ваги, як показано нижче. Тирзепатид у дозі від 10 до 15 мг на тиждень досягав >20% зниження маси тіла. Семаглутид у дозі 2,4 мг досягав ~17% зниження. Ці відсоткові зміни маси тіла в 7-9 разів більші, ніж при застосуванні плацебо (зниження на 2-3%). Примітка: ці рівні зменшення маси тіла у відсотках нагадують те, що зазвичай досягається за допомогою різних типів баріатричної хірургії, наприклад шлункового шунтування.



Завантажити PDF

Тут показано інший спосіб представлення даних для 2 випробувань, з перевагою для тирзепатиду у високих дозах (10-15 мг), що поширюється на >25% зниження маси тіла.



Завантажити PDF

Результати семаглутиду були поширені на підлітків у рандомізованому дослідженні (як показано нижче), і подібне дослідження з тирзепатидом триває.



Завантажити PDF

Як діють ці препарати?

Це пептиди класу інкретинів, що імітують кишкові гормони, що виділяються після прийому їжі, що стимулює секрецію інсуліну.



Завантажити PDF

Ці 2 препарати мають загальний тривалий період напіврозпаду (~ 5 днів), що дозволяє застосовувати один раз на тиждень, але мають різні механізми дії. Семаглутид активує (агоніст) рецептор GLP-1, тоді як тирзепатид належить до нового класу подвійних агоністів: він активує (імітує) як рецептор GLP-1, так і рецептори GIP (поліпептид шлункового інгібітора також відомий як глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид .) Ефективність активації тирзепатиду в 5 разів більша для GIPR, ніж для GLP1. Як показано нижче, існує вплив на весь організм, який включає мозок, печінку, підшлункову залозу, шлунок, кишечник, скелетні м’язи та жирову тканину. Хоча механізм їхньої дії дещо відрізняється, їх клінічні ефекти збігаються, включаючи підвищення насичення, затримку спорожнення шлунка, підвищення інсуліну та його чутливості, зниження глюкагону та, звичайно, зниження високих рівнів глюкози. Збіг поширюється на такі побічні ефекти, як нудота, блювота, біль у животі, запор і діарея. Проте лише від 4 до 6% учасників припинили прийом препарату в цих дослідженнях, переважно через ці побічні ефекти з ШКТ (і 1-2% у групі плацебо припинили прийом досліджуваного препарату з тих же причин).

У рандомізованих дослідженнях серед людей з діабетом 2 типу препарати досягли зниження HbA1c принаймні на 2 відсоткові пункти, що призвело до схвалення FDA (для семаглутиду в січні 2020 року та для тирзепатиду в травні 2022 року). Перевага тирзепатиду щодо зниження ваги може бути пов’язана з його подвійною роллю агоніста, але посилення через активацію рецептора GIP не повністю вирішено (як показано нижче з позначенням GIP?). Препарат Amgen, що розробляється (AMG-133), має помітний ефект втрати ваги, але пригнічує GIP, а не імітує його, затьмарюючи наше точне розуміння механізму.



Кишково-мозкова регуляція споживання їжі за допомогою багатьох кишкових гормонів (включно з лептином, герліном, PYY, аміліном) і мішенями в областях тіла та мозку. Від Мюллера та інших, Nature Reviews Drug Discovery, березень 2022 р. Завантажити PDF

Тим не менш, коли ці два препарати безпосередньо порівнювали в рандомізованому дослідженні для покращення регуляції рівня глюкози, тирзепатид був кращим за семаглутид, як показано нижче. Слід зазначити, що обидва препарати досягли дуже сприятливого впливу на ліпіди, знижуючи тригліцериди, ЛПНЩ і підвищуючи рівень холестерину ЛПВЩ разом зі зниженням артеріального тиску, результатом непрямого ефекту зниження ваги та прямого метаболічного ефекту препаратів.



Завантажити PDF

Хоча існує занепокоєння щодо інших побічних ефектів, крім шлунково-кишкових, зазначених вище, огляд усіх випробувань на сьогоднішній день у цих класах ліків не посилює ризик гострого панкреатиту. Інші рідкісні побічні ефекти, які були відмічені при застосуванні цих препаратів, включають алергічні реакції, камені в жовчному міхурі (які можуть виникнути при значній втраті ваги) і ймовірність медулярного раку щитовидної залози (наразі задокументовано лише у щурів, а не у людей), саме тому вони протипоказані людям із синдромом множинної ендокринної неоплазії 2 типу.

Як вони даються та практичні міркування

Для семаглутиду, який має схвалення FDA, показаннями є ІМТ 30 кг/м2 або більше 27 кг/м2 і захворювання, пов’язане з вагою (наприклад, гіпертонія, гіперхолестеринемія або діабет). Щоб зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які в основному виникають на початку періоду ескалації дози, семаглутид вводять у зростаючих дозах попередньо заповненою шприц-ручкою шляхом самостійної ін’єкції під шкіру (живіт, стегно або рука), починаючи з 0,25 мг протягом місяця і поступово. збільшується щомісяця, досягаючи максимальної дози 2,4 мг на 5-му місяці. Маркування FDA щодо дозування тирзепатиду ще не надано, але в дослідженні зниження ваги було подібне підвищення дози з 2,5 мг до 15 мг на 5-й місяць. Ескалація є важливою для зменшення частих побічних ефектів ШКТ, як показано нижче у дослідженні тирзепатиду.



Завантажити PDF

Семаглутид дуже дорогий, ~1500 доларів на місяць, і не покривається Medicare. Є стартові купони від виробника від Novo Nordisk, але це тільки на перший місяць. Ці препарати потрібно приймати від року до 18 місяців, щоб досягти повного ефекту, і без тривалих змін у способі життя цілком ймовірно, що вага буде відновлена ​​після їх припинення.

Що це означає?

Понад 650 мільйонів дорослих страждають ожирінням, а 13% із 8 мільярдів населення світу (включаючи понад 340 мільйонів у віці від 5 до 18 років) страждають ожирінням, тобто понад 1 мільярд людей. Глобальна епідемія ожиріння була невблаганною, погіршувалася з кожним роком і стала причиною «діабету», комбінованої подвійної епідемії. Зараз у нас є революційний клас препаратів, які можуть досягти глибокої втрати ваги, еквівалентної баріатричній хірургії, разом із побічними перевагами зменшення серцево-судинних факторів ризику (гіпертензія та гіперліпідемія), покращення регуляції рівня глюкози, усунення ожиріння печінки та багатьох згубних довгострокових наслідки ожиріння, такі як остеоартрит і різні види раку. Це само по собі чудово. Революційний.

Але мінуси теж очевидні. Самостійні ін’єкції, навіть якщо вони робляться раз на тиждень, багатьом не подобаються. Останніми роками ми бачили набагато більше таких ін’єкційних препаратів, як інгібітори PCSK-9 для гіперхолестеринемії або блокатори TNF для аутоімунних захворювань. Це все одно не зробить їх популярними товарами для такої величезної кількості потенційних користувачів.

Це підводить мене до Rybelsus, пероральної форми семаглутиду, яка схвалена для покращення регуляції глюкози, але не для ожиріння. Його вплив на втрату ваги був скромним порівняно з Wegovy (від 5 до 8 фунтів для дози 7 і 14 мг відповідно). Але потенціал високої ефективності ін’єкційного препарату, який можна досягти за допомогою таблеток, представляє важливий шлях уперед — це може допомогти помітно знизити вартість і споживання.

Проблема припинення прийому препаратів є великою, оскільки дані обмежені, і ймовірність того, що вага буде відновлена, якщо не буде суттєвих змін у способі життя. Ми знаємо, як важко надовго досягти таких змін, а також небажаність (і невизначеність щодо невідомих побічних ефектів) необхідності приймати ін’єкційні препарати протягом багатьох років, не менше за витрати на це.

Вартість цих ліків явно й глибоко посилить несправедливість, оскільки вони цілком доступні багатим, але потреба є надзвичайною серед незаможних. Ми вже бачили, як знаменитості, які не страждають ожирінням, приймають Wegovy для схуднення, це вікно в те, як ці препарати можуть і будуть використовуватися без підтверджуючих даних. Як нещодавно зауважив один лікар: «Я не бачив, щоб жоден інший препарат, окрім Віагри та Ботокса, так швидко став частиною суспільної мови сучасної культури». Вже зараз є занепокоєння, що таке вживання перешкоджає доступу до ліків для тих, хто має на це право і потребує їх.

У класі, що розробляється, є кілька агентів, які повинні сприяти підвищенню конкуренції та зниженню вартості, але вони залишатимуться дорогими. Існує приватна страхова компенсація, часто зі значною доплатою, для людей, які точно відповідають критеріям включення. Можливе покриття Medicare помітно розширить їх використання, і ми можемо очікувати, що будуть опубліковані дослідження економічної ефективності, які покажуть, наскільки заощаджуються ліки порівняно з баріатричною хірургією або недосягненням втрати ваги. Але це не змінює вартість на суспільному рівні. Навіть як ми бачили з дженериками, які зрештою будуть доступні, полегшення проблеми вартості не те, на що ми сподівалися.

Це мало чим відрізняється від нещодавніх тріумфів генної терапії, як-от 3,5 мільйона доларів на лікування гемофілії, яке щойно отримало схвалення FDA, але замість рідкісної хвороби ми говоримо про найпоширеніший медичний стан у світі. Нарешті ми досягли довгоочікуваної (те, що багато хто назвав би чудом) лінії цілі, але економіка стикається з поглинанням і реальною вигодою.

Ці занепокоєння не можна залишити осторонь у світі, який сповнений нерівності щодо здоров’я, у якому ми живемо, і це, безсумнівно, загострюватиметься. Однак ми не можемо не згадати, що це один із найважливіших, найбільших медичних проривів в історії. Це може означати припинення або помітне зменшення потреби в баріатричній хірургії. Найімовірніше, найближчими роками ці препарати стануть одними з найпопулярніших. Хоча є багато недоліків, ми не повинні пропустити такий надзвичайний прогрес у медицині — перше справжнє, потужне та безпечне лікування ожиріння.

Дякуємо, що прочитали Основні істини. Сподіваюся, ви поділитеся цими публікаціями та підпишетесь, щоб не пропустити їх.

Leave a Comment