Бен Харгрівз розмовляє з Liberate Bio, компанією, яка сподівається вирішити проблеми з доставкою, які можуть перешкодити мРНК, а також терапевтичним препаратам siRNA і ASO повністю розкрити свій потенціал.
Пандемія довела, що технологія мРНК може забезпечити ефективний захист від інфекційних захворювань, принаймні у випадку COVID-19. Дослідження мРНК почалися ще в 1970-х роках, але після схвалення вакцин Moderna та BioNTech/Pfizer цей підхід нарешті підтверджено. Після того, як її потенціал як засобу стимуляції імунної відповіді було встановлено, увагу швидко звернули на те, де ще ця технологія може забезпечити терапевтичне рішення.
Очікування від цієї терапевтичної галузі високі, оскільки Moderna, провідна компанія в цьому просторі, має широкий асортимент потенційних методів лікування, спрямованих на онкологію, регенеративну терапію, гепатит та інші терапевтичні сфери. Наприкінці минулого року уряд Великої Британії уклав партнерство з компанією, згідно з яким Moderna погодилася надавати 250 мільйонів доз вакцини на рік протягом десяти років. Крім того, домовлено про будівництво спеціалізованого виробництва мРНК-вакцин. Уряд Великої Британії дивиться лише на короткострокову перспективу, забезпечуючи постачання вакцин проти COVID-19, а також на майбутні потенційні вакцини проти грипу чи інших інфекційних захворювань.
У тому ж місяці Merck і Moderna оприлюднили позитивні результати фази 2b для їхньої співпраці над персоналізованою вакциною для пацієнтів з меланомою, що підвищило інтерес до технології для сфер, ширших, ніж інфекційні захворювання. Якщо такі позитивні результати можна перевести на подальші комерційні процедури, рівень інвестицій у технологію лише зросте, особливо з боку компаній масштабу Merck. Однак, щоб реалізувати потенціал технології, все ще є багато проблем, які потрібно вирішити. Одне дослідження окреслило ключові області, які необхідно подолати: стабільність, імуногенність, ефективність трансляції та доставка терапії мРНК. По останньому пункту вже є спроби зорієнтуватися в питанні.
Чому доставка є викликом
У поточному стані мРНК-вакцини та терапевтичні засоби можуть принести користь, лише якщо вони можуть досягти живих клітин і бути переробленими в білок. Щоб досягти цього, мРНК повинна подолати кілька позаклітинних і внутрішньоклітинних бар’єрів, перш ніж досягти клітини-мішені. Позаклітинні бар’єри включають клітинну мембрану, іонні насоси та канали, а також наявність РНКаз у шкірі та крові, серед інших проблем. Внутрішньоклітинні бар’єри включають ендосомальний вихід, РНК-сенсори та ендонуклеази.
Існують різноманітні методи доставки мРНК, які були розроблені в спробі подолати виклики, такі як пряме введення голої мРНК, носіїв на основі ліпідів, полімерів і похідних білка. Ті вакцини проти COVID, які зазнали успіху, базуються на доставці ліпідних наночастинок.
Компанія Liberate Bio працює над вдосконаленням невірусних технологій доставки терапевтичних засобів нуклеїнових кислот, таких як мРНК, мала інтерферуюча рибонуклеїнова кислота (siRNA) і антисмислові олігонуклеотиди (ASO). Терапевтичні препарати siRNA вже підтверджені чотирма схваленнями в цій області, Novartis отримує схвалення на інклісіран наприкінці 2021 року. Те саме стосується антисмислової терапевтичної сфери, хоча кількість схвалень у всіх трьох терапевтичних сферах обмежена, оскільки ці підходи все ще встановлюються.
Стівен Скаллі, співзасновник і голова відділу операцій і стратегії Liberate Bio, пояснив різні потреби кожної терапії з точки зору доставки: «Трапевтичні препарати нуклеїнової кислоти меншого розміру siRNA і ASO можна синтезувати хімічним шляхом з модифікаціями, які забезпечують підвищену стабільність нуклеази та не вимагають інкапсуляції в засоби доставки наночастинок. Кон’югація націлюючих лігандів, таких як GalNAc, антитіла до рецептора трансферину та ліпофільні фрагменти з siRNA та ASO, полегшила доставку до тканин печінки, м’язів та ЦНС, відповідно, у доклінічних або клінічних дослідженнях.
«Більші терапевтичні засоби на основі мРНК синтезуються за допомогою транскрипції in vitro, яка не піддається значним модифікаціям нуклеотидів і, отже, має низьку стабільність при введенні в організм. Тому для захисту зазвичай потрібна інкапсуляція в наночастинку».
Використовуючи інший підхід
Liberate Bio стверджує, що досі використання невірусних векторів доставки було обмежено показаннями для печінки та вакцинами. Скаллі підкреслив, що причиною того, що печінка в даний час часто стає мішенню, є те, що наночастинки ліпідів, які використовуються для доставки, зазвичай накопичуються в органі при системному введенні. Він заявив, що це робить печінкові індикації «низько висячими плодами» для компаній генетичних ліків, які зосередили свої зусилля на оптимізації нуклеїнових вантажів.
На відміну від цього, Liberate використовує «перевернутий» підхід, зосереджуючи свої зусилля на розробці засобів доставки наночастинок для доступу до позапечінкових тканин. Зокрема, Скаллі сказав: «Зокрема, ми встановлюємо високопродуктивну скринінгову платформу in vivo для скринінгу різноманітних бібліотек матеріалів (наприклад, ліпідів і полімерів) і складів, які можуть надати різноманітні тканинні тропізми. Ми також будемо впроваджувати підходи обчислювального машинного навчання, щоб використовувати набори даних для розробки нових матеріалів і композицій».
Крім того, компанія також досліджуватиме цільовий підхід, продемонстрований за допомогою кон’югації siRNA та ASO, де ліганди, кон’юговані на поверхні наночастинок, можуть стимулювати тканинні тропізми терапевтичних засобів мРНК.
Будівництво бази
Коли його запитали про прогрес Liberate на цьому шляху, Скаллі сказала, що компанія зосередилася насамперед на створенні своєї команди. Liberate було засновано цього року в Бостоні, США, за рахунок стартових коштів Khosla Ventures.
Що стосується ширшої команди, Скаллі окреслила: «Засновники включають Майкла Мітчелла (UPenn), Несс Бермінгем (Khosla Ventures, раніше Intellia & Triplet Therapeutics) і Стівена Скаллі (колишній Intellia & Triplet Therapeutics), які мають різноманітні наукові та операційні навички. набори. Ми найняли приблизно 10 людей, у тому числі керівників у таких ключових галузях, як рецептури, хімія, обчислювальні науки та молекулярна біологія, і вони відіграватимуть важливу роль у розвитку наших платформ доставки».
Сама Liberate Bio все ще перебуває на ранній стадії свого шляху, завершивши кілька досліджень на тваринах. Однак, оскільки очікується, що терапевтичний простір нуклеїнових кислот буде розвиватися в майбутньому, важливість роботи компаній, спрямованих на обмеження проблем доставки, може бути ключовою. Для Ness Bermingham and Khosla Ventures, яка підтримується активами вартістю 15 мільярдів доларів, це також означає фінансову оцінку того, що інвестиції в таку компанію забезпечать прибуток, еквівалентний потенціалу зростання регіону.